Os antiagregantes plaquetários são agentes diversos, que têm em comum a propriedade de inibir a formação do trombo, sem interferir de forma significativa nos demais segmentos da coagulação. Promovem a inibição das funções plaquetárias como adesividade e agregação, inibem a reação de liberação ou secreção das plaquetas, reduzem os agregados plaquetários circulantes e inibem a formação do trombo, induzido predominantemente por plaquetas . Podem atuar na:

-Via do ácido aracdônico: alteração dos fosfolipídios da membrana plaquetária (ácidos graxos ômega 3), inibição da fosfolipase A2 (quinacrina), inibição da ciclooxigenase (aspirina, triflusal), inibição da tromboxano sintetase (dazoxibem), antagonistas dos receptores de TXA2 e PGH2 (ridrogrel, sulotroban).
- Aumento do AMP cíclico plaquetário: estimulação da adenilato ciclase (PGI2, PGD2, PGE1, iloprost, dipiridamol), inibição da fosfodiesterase (dipiridamol, triflusal). -Inibição do ADP e da ligação do fibrinogênio com receptores das glicoproteínas IIb/IIIa (ticlopidina, clopidogrel).
- Antagonistas dos receptores das glicoproteínas IIb/ IIIa: inibição não competitiva irreversível (Abciximab), inibição competitiva reversível (eptifibatide, lamifiban, tirofiban).
- Inibidores de agonistas específicos: inibição da trombina (heparina, hirudina, hirulog, argatroban), antagonistas da serotonina (Ketanserina), antagonistas da adrenalina (bloqueadores dos receptores a2 -adrenérgicos), inibição do fator de ativação plaquetária (ginko biloba).
Diante da diversidade farmacológica desses agentes, iremos descrevê-los isoladamente, privilegiando aqueles de aplicação clínica e salientando a equação risco/benefício na prática diária dos que lidam com este importante arsenal terapêutico.

ASPIRINA – AAS

1-Mecanismo de ação: Dos agentes antiagregantes, o AAS é o mais empregado e consequentemente o mais bem conhecido de sua classe. Uma metanálise de aproximadamente 50 estudos demonstrou que esta droga é capaz de reduzir em 15% a mortalidade por eventos vasculares fatais e 30% dos não fatais. Foi isolado em 1829 por Leroux, sendo seus efeitos na função plaquetária descobertos no fim da década de 1960. Seu principal mecanismo de ação é a inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase – COX 1 (plaquetas, estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc), que propiciam a transformação do ácido aracdônico em PGH2, que é o precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxane A2. Esta inibição decorre da acetilação da molécula da serina (posição 529 na COX-1 e 516 na COX-2).

É importante lembrarmos que as plaquetas produzem a PGH2 que é responsável pela liberação do tromboxane A2 (TXA2), um potente agregante plaquetário e vasoconstrictor. Este tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação plaquetária. O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da aspirina). Seu tempo de ação persiste por aproximadamente 10 dias, que é o tempo de meia-vida das plaquetas (podendo assim ser ingerida uma vez ao dia), porém não afeta a adesão plaquetária ao endotélio e à placa aterosclerótica, inibindo parcialmente a agregação induzida pela trombina, colágeno ou ácido araquidônico, bloqueando a produção plaquetária de diacilglicerol, ações que são menos duradouras que a inibição da ciclooxigenase.[/p]

Assim fica claro que permanece o papel trombogênico das plaquetas pela ativação de outras vias, o que explica tanto a manutenção da hemostasia, quanto a falha da profilaxia antitrombótica em alguns casos. Há relatos de efeitos não prostaglandínicos (efeito antivitamina K, inibição da geração de trombina) da atuação do ácido acetil-salicílico que estão relacionados ao emprego de maiores doses. Por outro lado, o ácido acetil salicílico bloqueia a síntese da PGI2 nas células endoteliais, promovendo a quebra de seu efeito inibidor da agregação e de adesão plaquetária e do efeito vasodilatador. Parece que o efeito vascular tem menor duração que o plaquetário, sendo de importância reduzida. Isto decorre da capacidade destas células, por serem nucleadas, de ressintetizarem a enzima, além da diminuição de sensibilidade da COX-2 à aspirina, necessitando de doses maiores e mais frequentes para o bloqueio efetivo.

2- Farmacocinética: Após sua ingestão, é completamente absorvida no estômago e porção superior do intestino delgado. Seu início de ação se faz entre 20 e 30 minutos, com pico de ação em uma a duas horas na preparação habitual e em três a quatro horas com as de revestimento entérico. Tem meia vida plasmática de 15 a 20 minutos. Seu efeito persiste pelo tempo de vida das plaquetas (10 dias) devido à inativação plaquetária irreversível da COX-1. Como aproximadamente 10% das plaquetas são renovadas por dia, no final de 10 dias aproximadamente todas as plaquetas funcionarão normalmente. É sabido que a absorção tem velocidade crescente para as soluções aquosas, seguida pela apresentação tradicional (não revestida), pelos comprimidos revestidos com metilcelulose e, por último, pela apresentação na forma de cápsula. Após a absorção, são encontrados no sangue, na saliva, no líquido sinovial e cefalorraquidiano e na bile. No sangue sofre processo de hidrólise a ácido acético e ácido salicílico. Seus metabólitos são excretados pelos rins. A posologia varia de 50 a 1500 mg/dia, não havendo benefícios com as altas doses em relação à redução de risco de IAM e morte cardiovascular, aumentando os efeitos colaterais da mesma, especialmente os gastrointestinais.

Estudos randomizados demonstraram que baixas doses, como 75 mg, são efetivas para a redução do risco do IAM, ou morte em pacientes com SCA sem supra de ST e angina crônica. São também efetivas em diminuir a mortalidade e a ocorrência de AVE em pacientes com isquemia cerebral transitória e de AVE após endarterectomia de carótida. Assim não parece haver uma dependência de doses crescentes para maior eficácia antitrombótica.As doses entre 75-325 mg são as mais empregadas, sendo que a manutenção com as baixas doses deve ser precedida de uma dose inicial de 160 a 325 mg, mastigada, para que obtenhamos os efeitos antiplaquetários requeridos. É descrita uma perda de resposta ao tratamento com aspirina ao longo do tempo, denominada como resistência à aspirina. Foi relatada tanto na doença cerebrovascular, quanto na doença isquêmica cardíaca e periférica. Em estudos de pequeno porte realizados em pacientes com AVE isquêmico, observaram-se eventos isquêmicos recorrentes durante uso de aspirina, menos frequentes quando as doses eram maiores que 500 mg/dia. Porém tanto o mecanismo quanto a relevância clínica da resistência deve ainda ser estabelecida. Até este momento, nenhum teste para aferir a eficácia da aspirina sobre a função plaquetária, em uma dado indivíduo, está referendado.

3- Aplicações clínicas: O AAS se mostrou efetivo em pacientes com as seguintes condições:
•SCA sem supra de ST: morte e IAM foram reduzidos de forma similar em quatro grandes estudos com as seguintes doses: 75 mg, 325 mg, 650 mg e 1300 mg/dia.
• Angina estável: redução de morte súbita e IAM com a dose de 75 mg.
• Revascularização miocárdica cirúrgica: redução da oclusão precoce com doses diárias de 100mg, 500 mg e 1500 mg.
•Profilaxia de trombos em pacientes com próteses valvares cardíacas recebendo warfarina concomitante, nas doses de 100 mg, 500 mg e 1500 mg/dia.
•Profilaxia de trombos em fístulas arteriovenosas de pacientes que realizam hemodiálise por longo tempo, na dose de 160 mg/dia.
• IAM: redução da mortalidade precoce (35 dias), reinfarto não fatal e AVE na dose de 162,5 mg/dia.
•Isquemia cerebral transitória em doses que variaram de 50mg a 1200 mg/dia.
•AVE isquêmica para diminuição da mortalidade e da recorrência de AVE nas doses de 160mg a 300 mg/dia

É importante ressaltar que o emprego do AAS na doença cardiovascular é o mais bem demonstrado através de estudos controlados e pode ser empregado tanto na prevenção primária de indivíduos de baixo risco, quanto secundária de IAM e AVE agudos e também na revascularização, percutânea ou cirúrgica. O estudo ISIS-2 (Second Internacional Study of Infart Survival), utilizando a dose de 162,5 mg de aspirina, iniciada até 24 horas do início dos sintomas do IAM suspeito e continuada diariamente até 5 semanas, diminuiu significativamente a incidência de mortalidade vascular (23%) e reinfarto não fatal (43%) e AVE não fatal (46%), com redução da probabilidade de ocorrência de eventos de 30%. Não houve incremento na incidência de AVE hemorrágico ou sangramento gastrointestinal.Dois grandes estudos avaliaram a importância do uso de AAS no AVE agudo: o IST (International Stroke Trial)9 e o CAST (Chinese Acute Stroke Trial),10 que demonstraram benefício (ainda que de menor relevância que os obtidos com a doença coronária na inibição do TXA2) quando empregaram o AAS na dose de 300 mg e 160 mg, respectivamente até 48 horas do início dos sintomas, tomada diariamente durante 2-4 semanas. Os resultados foram 10 mortes a menos/ 1000 pacientes devido a AVE não fatal no primeiro mês e 10 pacientes com recuperação completa/1000 pacientes com probabilidade de ocorrência do evento de 10%. O risco de AVE hemorrágico com esta estratégia foi aumentado em 2/1000 pacientes.

As doses diárias recomendadas para a prevenção de IAM, AVE ou morte cardio-vascular em pacientes com diversas manifestações da doença isquêmica cardíaca é de 75 mg a 160 mg indefinidamente. Já na doença cerebrovascular estas doses variam de 30 a 1300 mg/ dia, havendo uma sugestão de que deveriam ser empregadas doses maiores de 650 mg a 1300 mg/ dia, que ainda não receberam comprovação em estudos randomizados de tamanho adequado, que comparem diretamente baixas com altas doses de AAS . Quando o enfoque é na prevenção primária, devemos ter em mente que este benefício é tanto maior quanto maior o risco de desenvolver eventos cardiovasculares/ano na população em estudo e que a dose diária não deverá ser maior que 75 mg/dia.


Fonte: Artigo Científico